Ως Most Valuable Player (MVP) της 30ης αγωνιστικής - και τελευταίας του εφετινού πρωταθλήματος της Super League (η οποία ήταν και η τελευταία στη μακρά και ιδιαίτερα επιτυχημένη καριέρα του διεθνούς τερματοφύλακα) θα βραβευθεί αύριο, Παρασκευή, 29 Απριλίου, στις 12 το μεσημέρι, ο Αντώνης Νικοπολίδης απ τον πρόεδρο και διευθύνων σύμβουλο της ΟΠΑΠ, Γιάννη Σπανουδάκη.
Η πρώτη ομάδα του Αντώνη Νικοπολίδη ήταν η Αναγέννηση Άρτας, την οποία άφησε το 1989 για τον Παναθηναϊκό σε ηλικία 18 ετών. Περίμενε υπομονετικά 6 χρόνια να καθιερωθεί στην πρώτη ομάδα, καθώς βρισκόταν στη σκιά του Πολωνού τερματοφύλακα Γιόζεφ Βάντσικ.
Έκανε το ντεμπούτο του την αγωνιστική σεζόν 1989/90 σε ένα ματς εναντίον της τωρινής του ομάδας, του Ολυμπιακού, αντικαθιστώντας τον Γιόζεφ Βάντσικ. Την αγωνιστική περίοδο 1994/95 έπαιξε πέντε ματς με τη φανέλα του Παναθηναϊκού και τρία την επόμενη περίοδο, κατακτώντας και τα δύο αυτά πρωταθλήματα. Σταδιακά έγινε βασικός (ιδίως από τη σεζόν 1997-1998 και μετά) και από τότε θεωρείται ένας από τους καλύτερους Έλληνες τερματοφύλακες.
Το 2002 βοήθησε τον Παναθηναϊκό να φτάσει στα προημιτελικά του UEFA Champions League, αλλά τη σεζόν 2003/04 έχασε τη θέση του βασικού από τον Κώστα Χαλκιά εξ αιτίας της κακής τροπής που είχαν πάρει οι διαπραγματεύσεις του για το νέο συμβόλαιο. Όπως αναφέρει και το Wikipedia, ο Παναθηναϊκός του προσέφερε τριετές συμβόλαιο, με αμοιβή 400.000 ευρώ περίπου για κάθε χρόνο, με μηδενική ρήτρα σε περίπτωση που έφευγε για ομάδα του εξωτερικού. Ο Νικοπολίδης δεν δέχθηκε την προσφορά αυτή, καθώς δεν την θεωρούσε αντάξια της αξίας του και της συνολικής παρουσίας του στο σύλλογο τα τελευταία 15 χρόνια, και ζητούσε ποσό 600.000 ευρώ το χρόνο. Η διοίκηση της ομάδας θεώρησε ύποπτη τη συμπεριφορά του και για το λόγο αυτό, ο Νικοπολίδης έχασε τη θέση του στη βασική ενδεκάδα για το υπόλοιπο της σεζόν 2003/04 (από τα τέλη Φεβρουαρίου 2004 και μετά).
Αρχικά, τα αθλητικά έντυπα μέσα και οι φίλαθλοι του Παναθηναϊκού πήραν το μέρος του, καθώς θεώρησαν τη συμπεριφορά της διοίκησης λανθασμένη και απαξιωτική για τον ποδοσφαιριστή, ενώ κυκλοφορούσαν φήμες ότι είχε ήδη συμφωνήσει με τον αιώνιο αντίπαλο, τον Ολυμπιακό.
Ο Νικοπολίδης κατέκτησε τελικά το νταμπλ με τον Παναθηναϊκό τη σεζόν 2003-2004, όμως η «μετακόμισή» του στον Ολυμπιακό, με υπογραφή τριετούς συμβολαίου και ετήσιες αποδοχές περίπου 600.000 ευρώ, είχε διαρρεύσει πριν τη λήξη της σεζόν. Η απογοήτευση των φιλάθλων του Παναθηναϊκού ήταν τόσο μεγάλη, που στη φιέστα για την κατάκτηση του νταμπλ, όταν ο Νικοπολίδης σήκωσε το τρόπαιο αποδοκιμάστηκε από την πλειονότητα των οπαδών. Η επίσημη ανακοίνωση της μεταγραφής του στον Ολυμπιακό έγινε λίγες ημέρες μετά την ολοκλήρωση του Euro 2004. Ανακοινώνοντας την μεταγραφή του στον Ολυμπιακό ο Νικοπολίδης δήλωσε ότι, αν και δεν ήταν οπαδός της νέας του ομάδας, η διοίκηση του Παναθηναϊκού του φέρθηκε αντιεπαγγελματικά, και για το λόγο αυτό δεν είχε κανέναν ηθικό ενδοιασμό να γίνει παίκτης του Ολυμπιακού.
Με το Νο71 στη φανέλα του, αριθμός που αντιπροσωπεύει το έτος γέννησής του, βοήθησε τον Ολυμπιακό να κατακτήσει δύο συνεχόμενα νταμπλ και ο ίδιος έγινε ο πρώτος, και μέχρι στιγμής μοναδικός, Έλληνας ποδοσφαιριστής που έχει κατακτήσει τρία συνεχόμενα νταμπλ. Αν συνυπολογίσει κάποιος και την κατάκτηση του Euro 2004 η οποία είναι και η κορυφαία στιγμή της καριέρας του, διαπιστώνει πως σε διάστημα 36 μηνών κατέκτησε 7 τίτλους.
Τις τρεις τελευταίες σεζόν παρέμεινε βασικός τερματοφύλακας του Ολυμπιακού, και κατέκτησε ισάριθμα συνεχόμενα πρωταθλήματα (2007-09) και δύο ακόμα νταμπλ (2008-09), φτάνοντας συνολικά τα 7 νταμπλ (3 με τον Παναθηναϊκό και 4 με τον Ολυμπιακό), αριθμό-πουλί για Έλληνα ποδοσφαιριστή.
Κατά τη διάρκεια της σαιζόν 2009/10 ο Νικοπολίδης αποφάσισε να αποχωρήσει από την ενεργό δράση. Παρ' όλα αυτά, ύστερα από εκκλήσεις του πρώην προέδρου του Ολυμπιακού, Σωκράτη Κόκκαλη, ο Νικοπολίδης αναθεώρησε και αποφάσισε να συνεχίσει για άλλη μία χρονιά, για να φύγει πρωταθλητής.
Στις 17 Απριλίου 2011, αποχωρώντας ως αλλαγή από τον τελευταίο αγώνα του πρωταθλήματος, ανακοίνωσε με δάκρυα στα μάτια πως αποχωρεί από την ενεργό δράση, αφού σήκωσε μαζί με τον Βασίλη Τοροσίδη το πρωτάθλημα 2010-2011.
Στην εθνική ομάδα της Ελλάδας έκανε το ντεμπούτο του στις 18 Αυγούστου 1999 εναντίον του Ελ Σαλβαδόρ. Δύο χρόνια μετά το ντεμπούτο του, έγινε ο βασικός τερματοφύλακας και της εθνικής Ελλάδος.
Αγωνίστηκε στα προκριματικά για το Μουντιάλ του 2002 και διακρίθηκε στο Euro 2004, αφού κράτησε το μηδέν στην εστία του στα τρία νοκ-άουτ παιχνίδια και ήταν ένας από τους ακρογωνιαίους λίθους στην κατάκτηση του κυπέλλου. Έτσι ψηφίστηκε ως ο τερματοφύλακας της All-Star ομάδας του Ευρωπαϊκού Πρωταθλήματος, στο οποίο αγωνίστηκε σε όλα τα παιχνίδια και δέχτηκε συνολικά 4 γκολ. Μετά την αποχώρηση του Θοδωρή Ζαγοράκη από την εθνική ομάδα ποδοσφαίρου, ο Αντώνης Νικοπολίδης έγινε ο αρχηγός της.
Στις 15 Ιουνίου του 2008, μία ημέρα μετά την ήττα της εθνικής από τη Ρωσία, με 1-0 και τον αποκλεισμό από την τελική φάση της διοργάνωσης Euro 2008, ανακοίνωσε την αποχώρησή του από το αντιπροσωπευτικό συγκρότημα, υποστηρίζοντας ότι είχε πάρει αυτήν την απόφαση πριν τη διοργάνωση.